Отдельной группой лекарственных препаратов, используемых при ФЗ, являются прокинетики. Наиболее изученным представителем этой группы медикаментов является, безусловно, цизаприд (перистил, координакс). Цизаприд - агонист 5-НТ4 (и, возможно, 5-НТ3) серотониновых рецепторов, способствующий выделению ацетилхолина в кишечномышечных нервных ганглиях.[257] Исследования у больных с хроническим запором показали, что препарат ускоряет транзит по толстой кишке, стимулирует толстокишечную моторику и уменьшает порог чувствительности прямой кишки к дефекации, а пациенты снижают дозы слабительных средств.[98,201,202,224,267] В некоторых работах, однако, были получены скромные результаты лечения цизапридом идиопатического медленнотранзитного запора; а использование доз ниже 20-30 г/сут признано неоправданным.[224,226] Основные терапевтические ожидания связаны с созданием высоко селективных препаратов, действующих на 5-НТ4 рецепторы.[92] Уже существуют новые препараты: прукалоприд (R093877) и МКС-733 - прошедшие до- и клинические испытания. Они показали стимулирующие эффекты на толстокишечный транзит и облегчали симптомы запора.[154] Пока только прукалоприд стал коммерческим препаратом, показанным для лечения хронического запора.[115,116,131] Из побочных эффектов цизаприда необходимо указать возможное взаимодействие с другими лекарствами (напр. азольными дериватами), а также данные о влиянии цисаприда на сердечный ритм. Препарат не рекомендуют применять у пожилых пациентов с сердечными аритмиями и в раннем детском возрасте.[193,212]
Согласно последним сведениям, эритромицин (макролид, агонист мотилиновых рецепторов кишечника) не оправдывает ожиданий в отношении стимуляции толстокишечной моторики, при наличии, тем не менее, стимулирующего эффекта на верхние отделы желудочно-кишечного тракта.[107]
Применение мезопростола у больных с идиопатическим медленнотранзитным запором не даёт клинических преимуществ [249], хотя имеются данные и о хороших результатах.[264]
Имеется успешный опыт применения октреотида (сандостатина) при ФЗ, в частности, при замедленном транзите. Октреотид действует как ингибитор соматостатина, гормона роста и других биоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта. Использование препарата ограничивает парентеральный путь введения и высокая стоимость.[7]
Положительный опыт использования опиоидных антагонистов (налоксон) при лечении хронического идиопатического запора в настоящее время не получил развития.[190,200] Появились данные об успешном применении колхицина при упорном хроническом запоре.[284] Использование последних двух препаратов иллюстрирует собой ситуацию, когда лекарственные средства используются по принципу неосновного фармакологического действия. Такой опыт вряд ли может быть использован широко, в силу выраженного основного эффекта препаратов, но он лишний раз показывает ограниченность терапевтических возможностей при рефрактерном ФЗ.
Исследовательский поиск привел к попыткам использовать нейропептиды при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта.[273] Имеется сообщение об опыте применения рекомбинантного человеческого нейротропного фактора (r-metHuBDNF), полученного из головного мозга, и рекомбинантного нейротропного человеческого фактора 3 (r-metHuNT-3) у здоровых людей и пациентов с запором. Было установлено, что препараты оказывали стимулирующее влияние на моторику желудочно-кишечного тракта в обоих случаях. Препараты применялись подкожно.[132]
Оригинальным подходом к лечению моторных нарушений толстой кишки является создание препаратов, влияющих на метаболизм индигенной микрофлоры кишечника или замещающих определённые продукты бактериальной жизнедеятельности.[2,3,4,5,6,28,40] В основе его лежат данные о том, что продуцируемые микрофлорой ГАМК, серотонин и гистамин, монооксид азота оказывают прямое влияние на моторику толстой кишки, а КЦЖК - опосредованно через рН и другие механизмы. Например, предполагается, что именно снижение выработки микрофлорой ГАМК и поступления её в нервные ткани толстой кишки приводит к снижению порога болевой чувствительности при СРК.[2,3,45]
Создание методики, позволяющей определять содержание низкомолекулярных метаболитов индигенной анаэробной микрофлоры в фекалиях при помощи ГЖХ-анализа позволило описать биохимический «паспорт» кишечного эубиоза, т.е. определить нормы содержания в кале основных метаболитов индигенной микрофлоры.[2,3,28] В целом, вместо обычного «заместительного» использования пробиотиков, предлагается лечить заболевания и сопутствующие им дисбиотические сдвиги путём «субстратной поддержки» собственной индигенной микрофлоры, участвующей в интимных механизмах саморегуляции организма.[4,52] Исследователи пошли по пути конструирования препаратов метаболитного типа, ими уже создан из искусственных КЦЖК препарат для лечения диареи, прошедший испытания на животных.[6] Совершенствование методики упростило и удешевило ГЖХ-анализ, позволило расширить список определяемых КЦЖК (ранее только уксусная, пропионовая и масляная кислоты).[40] В дальнейшем, по мере углубления опыта, возможно широкое использование метода в экспресс-диагностике дисбиотических нарушений.[4,6,52,86]
В отношении релаксантов гладкой мускулатуры необходимо отметить, что в контролированных исследованиях они применялись лишь для лечения СРК, в частности с преобладанием запоров, когда первоочередной целью терапии было купирование болевого синдрома.[139,147,239] Установлено, что только 5 препаратов спазмолитического ряда превосходят по эффективности плацебо: циметропиум бромид (антимускариновый препарат); пимавериум бромид и октилониум или отилониум бромид (четвертичные аммониевые производные со свойствами антагонистов кальция; дицител, спазмомен); тримебутин (периферический опиатный агонист; дебридат) и мебеверин (миотропный спазмолитик; дюспаталин).[239]
Широкое распространение получили разнообразные физиотерпевтические методики для лечения запоров. Список использованных методов чрезвычайно широк, но наиболее широко применяется накожная электростимуляция, иглорефлексотерапия, лазеротерапия по биологически активным точкам, автономная электростимуляция ЖКТ (Кремлёвские таблетки), гидроколонотерапия.[24,54,71,75,76,81,89] Здесь же можно указать и ряд методов бальнеологического лечения: промывания минеральными водами, грязетерапия, субаквальные ванны.[16,43,63,85] По данным авторов, указанные методы дают хорошие результаты, однако исследования с рандомизацией не проводились.
Пациенты с аномально удлиненным толстокишечным транзитом и нормальными показателями исследований тазового дна, которые рефрактерны к попытке агрессивной медикаментозной терапии, являются кандидатами для хирургического вмешательства.[237] На Международном симпозиуме по хроническому запору было решено, что хирургия должна применяться в последнюю очередь и только у пациентов, у которых доказано достоверное замедление толстокишечного транзита, активное лечение которых волокна-содержащими препаратами, физическими упражнениями и слабительными не принесло облегчения жалоб, несмотря на то, что назначенное лечение предполагалось быть адекватным, затем нежелание которых терпеть симптомы запора было оценено при помощи психолога, а аномалии тонкокишечного транзита и моторики у которых были исключены.[204]
В отношении больных с замедлением транзита по ректо-сигмоидному отделу, т.е. так называемой «обструкции выхода» или «обструктивной дефекации», а также у больных с ДТД, то основным методом лечения на сегодняшний день признана биофидбэк терапия. Описаны два типа тренировок биофидбэк для ДТД: (1) биофидбэк-тренинг, при котором сенсорные датчики помещаются в анальный канал или прилежат к анусу, когда мониторируется активность поперечных мышц или давление в анальном канале и обеспечивается обратная связь пациенту [244]; и (2) симулированная дефекация, в которой пациент тренирует дефекацию с имитированным стулом.[112] Обе разновидности метода представляются эффективными. При использовании анальной ЭМГ для обратной связи эффективность составляет в среднем в 84% случаев. Показатели эффективности лечения с использованием анальной манометрии разнятся и требуют дальнейших испытаний.[141] Апробированная на пяти больных методика биофидбэк, базирующаяся только на релаксации, также показала улучшение симптоматики.[279] Считается, что процент успеха лечения по методу биофидбэк зависит от степени желания больного закончить курс терапии и от длительности терапевтических сессий.[160] Установлено, что этот вид лечения нормализует моторику сигмовидной кишки после приёма пищи у больных с нарушениями эвакуации, на основании чего сделано предположение о существовании ректо-ободочного ингибиторного рефлекса.[221] Отмечалось, что улучшение физиологических признаков ДТД при биофидбэк может происходить без существенных клинических сдвигов.[232] С другой стороны, в ряде случаев может наблюдаться облегчение симптомов запора, но показатели ДТД не претерпевают динамики.[191,279] Хотя биофидбэк и признан терапией выбора при ДТД, также успешно было применено постепенное растяжение анального прохода [217] и введение ботулинического токсина в наружный сфинктер и лоннопрямокишечную мышцу.[166] Имеются обнадёживающие данные из госпиталя Св.Марка об эффективности биофидбэк терапии при долгосрочном наблюдении у 59% больных идиопатическим медленнотранзитным запором, не поддающимся терапии обычными средствами.[127] Показано, что страдающие ФЗ пациенты практически всегда имеют личностные отклонения и эмоциональные расстройства, проявляющиеся в разной степени.[82,297] Именно психотерапевтическим аспектом лечебного воздействия исследователи склонны объяснять сравнительно высокую эффективность курсов биофидбэк у больных не только с нарушенной эвакуацией, но и замедленным толстокишечным транзитом.[299]
Прогноз функционального запора
Длительно существующие запоры связывают с возникновением вторичного проктосигмоидита, колита, проктологических заболеваний (геморрой, анальные трещины), каловых камней.[59,80] Кроме этого, в некоторых случаях хронический запор может осложниться острой кишечной непроходимостью (заворот, перекрут, спайки, копролиты и т.п.), хронической интоксикацией, выраженным болевым абдоминальным синдромом (из-за воспаления стенки кишки, периколита, мезаденита, образования спаек, т.д.), язвообразованием на слизистой толстой кишки вплоть до перфорации.[56,152]
В трёх испытаниях была предположена взаимосвязь между карциномой толстой кишки и запором.[111,178,302] В силу установленной взаимосвязи между потреблением низко-волоконной диеты и возникновением запоров, дивертикулёза толстой кишки и карциномы толстой кишки - лечение запоров диетой, обогащённой клетчаткой, полезно для профилактики двух последних заболеваний.[164]
Специально исследования по прогнозу ФЗ не проводились, однако рассматривались пациенты с диагнозом СРК или другими формулировками диагноза, к которым раньше относили и ФЗ. Так, в наблюдении за группой больных с «функциональным синдромом нижнего пищеварительного тракта» в течение 9-11 лет Cremerius J. (1968) не установил случаев перехода в органические заболевания [134], что в целом характерно для всех функциональных заболеваний.[80,146,275] Ряд авторов полагает, что прогноз функциональных кишечных заболеваний в отношении полного выздоровления неблагоприятный, хотя жизни эта патология не угрожает.[192,292] В работе Lux C. и др. (1979) сообщается, что через 5 лет у четверти больных состояние не изменилось, у половины отмечалось улучшение, у 6,8% наступило ухудшение, а у 18,5% жалобы отсутствовали.[214] В одном ретроспективном исследовании за 5-летний период было установлено, что частота диагностической ошибки составила 4,5% (5/110), у половины пациентов симптоматика либо оставалась неизменной, либо утяжелялась, вне зависимости от терапии. Единственным неблагоприятным прогностическим критерием были оперативные вмешательства на брюшной полости до постановки диагноза.[270] В проспективном исследовании Harvey R.F. и др. у пациентов с СРК было установлено, что краткосрочный прогноз был хорошим у 85% (были расценены, как «без жалоб»), а через 5 лет этот показатель составил 68%.[173] Отвечали на терапию лучше мужчины, чем женщины, пациенты с запором, чем с диареей, особенно при относительно коротком анамнезе.
Из отечественных публикаций можно отметить статью Эседова Э.М. (1985) о результатах наблюдения взрослых пациентов с хроническим колитом и дискинезией толстой кишки в течение 6-15 лет, где указано, что при дискинезии толстой кишки продолжительность ремиссий зависела не только от эффективности начальной и поддерживающей терапии, но и от нервно-психических расстройств и личностных особенностей больных. При гипомоторном варианте дискинезии часто отмечалась нормализация симптоматики в весенне-летне-осенний период, что связано с изменением питания.[88] Другие отечественные авторы описывали опыт наблюдения за больными с ФЗ длительностью до четырёх лет; ими сделаны выводы о благоприятном прогнозе исходного состояния при условии успеха курсового лечения отрубями, желчегонными средствами, ферментными препаратами и витаминами.[30,35,74]
Идиопатический медленнотранзитный запор является прогностически неблагоприятным вариантом ФЗ с высокой частотой использования хирургического лечения. Результаты хирургического лечения в некоторых сериях наблюдений пессимистичны, а успех лечения связывается с тщательным отбором пациентов для операции. [138, 147, 164, 204, 208, 235, 237, 242]
Считается, что регулярное использование стимулирующих слабительных средств вызывает привыкание и дистрофические изменения в кишечном нервном сплетении, что приводит к формированию упорного запора.[8,58,78,164,240,291] Но всё же именно слабительные средства чаще всего используются в лечении ФЗ. В этой связи уместно привести данные, что затраты на слабительные средства в США ежегодно доходят до 725 миллионов долларов.[139] Выбор же слабительного препарата определяется пациентом, как правило, путём опытного подбора или врачом, согласно его личными предпочтениям.
Таким образом, на основании приведённого обзора литературы, можно сделать заключение, что функциональный запор остаётся нерешённой и актуальной проблемой современной медицины в связи с широкой распространённостью, патофизиологической неоднородностью и невысокой эффективностью терапии. На данном этапе нет обоснованных рекомендаций по выбору средств лечения функционального запора, сделанных на анализе эффективности терапии. Рациональное использование известных методов диагностики, а также новые направления в диагностике и терапии, например, определение метаболитов кишечной микрофлоры и конструирование препаратов метаболитного типа, открывают перспективы в решении этой проблемы.
